药物合成PPT课件下载

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药物合成陈瑶2014-3-32杂化理论杂化理论总结有机总结有机卤化反应卤化反应3一、杂化理论一、杂化理论电子层4原子轨道5杂化轨道——SP36杂化轨道——SP27杂化轨道——SP8σ键和π键9烷烃、烯烃、炔烃结构10共轭效应（P-π共轭）11超共轭效应（σ-P和σ-π超共轭）σ-P超共轭P轨道σ-π超共轭12O原子的杂化构型——醇、醚、酚、醛酮、羧酸及其衍生物的结构SP3SP2SP3SP3酚SP213O原子的杂化构型——醇、醚、酚、醛酮、羧酸及其衍生物的结构SP214N原子的杂化构型——胺、烯胺、腈、季铵的结构SP3SP3SP2SPSP15重要中间体——碳正离子和自由基结构（SP2）1617重要中间体——碳负离子（SP2和SP3）SP3SP218杂化理论杂化理论总结有机总结有机卤化反应卤化反应19化合物的稳定性与结构的关系20在离子型反应中，亲电试剂和亲核试剂是一对对立的矛盾。反应究竟是亲反应还是亲核反应呢？一般规定，是以在反应是最先与碳原子形成共价键的试剂为判断标准。亲电与亲核试剂什么是反应物，什么是试剂，是人为规定的！！！21亲电亲电H＋、Cl＋、Br＋、RCH2＋、NO2＋、CH3CO＋、SO3H＋、SO3、BF3、AlCl3等Lewis酸是亲电试剂或亲电试剂的催化剂试剂试剂亲核亲核OH－、HS－、CN－、NH2－、RCH2－、RO－、RS－、PhO－、RCOO－、X－、H2O、ROH、ROR、NH3、RNH2等22反应类型23苯环上取代基24醇、酚和醚的卤代反应4其它官能团化合物的卤代反应6羧酸的卤代反应5第一章卤化反应第四节醇、酚和醚的卤取代反应HX取代醇的羟基生成卤代烃和水醇的活性：苄醇、烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇氢卤酸的活性：HI>HBr>HCl25一、醇的卤代反应26叔醇主要按SN1机理，伯醇主要按SN2机理，仲醇介于二者之间R3COHR1R2H+R3COH2R1R2R3CR1R2X-R3CXR1R2CR1OH2--XR3R2-H2OR3CR1XR2SN1-H2OSN2X-常用Lucas试剂（浓盐酸加无水ZnCl2）作为氯化剂进行反应，ZnCl2是催化剂，锌原子与醇羟基形成配位键，使醇中的C-O键变弱，羟基容易被取代。有时用通入氯化氢气体来代替浓HCl，使醇生成氯化物27ROH+ZnCl2HClROZnCl2HRCl+H2O+ZnCl2CH3CH2CCH3CH3OHDryHClr.t.CH3CH2CCH3CH3Cl醇、酚和醚的卤取代反应氢卤酸与醇发生取代反应可发生重排、异构化、脱水成烯等副反应，如果烯丙基醇的α-位上有苯基、苯乙烯基、乙烯基等基团时，由于这些基团能与烯丙基形成共轭体系，所以几乎完全生成重排产物。28醇、酚和醚的卤取代反应CHCHOHCH2HBrCHCHCH2CHCHCH2CHCHCH2Br醇经常用卤化亚砜和卤化磷作卤化剂，具有活性强，反应条件温和，副反应少等特点。29醇、酚和醚的卤取代反应PhCH2CH2OHPBr3Et2O/r.t.1hPhCH2CH2BrCH3CHCHCH2OHPBr3-15oCPyCH3CHCHCH2BrCH3CHCH+BrCH294%6%30醇与三卤化磷反应机理ROH+XPX2ROPX2+HXHORPX2+X-SN1SN2R++HOPX2X-ROPX2HRX+HOPX2醇、酚和醚的卤取代反应五氯化磷与DMF作用，生成卤代亚胺盐，其盐被称为Vilsmeier-Haak试剂，在二氧六环或乙腈等溶剂中，与有光学活性的仲醇反应可得到构型翻转的氯代烃，而且收率较高。31CHOHH3CC6H13n(CH3)2N+CHClCl-CH3CN,80-120oCCHClCH3C6H13-n醇、酚和醚的卤取代反应醇常与氯化亚砜反应，醇羟基被氯原子取代生成氯化物反应机理32ROH+SOCl2RCl+SO2+HClCOH*+SOCl2-HClCO*SClOEt2OSN1SN2CO*SClOCCl*+SO2CCl-O*SOClCCl*+SO2+Cl-Py醇、酚和醚的卤取代反应醇进行卤取代反应时，也常用到有机磷卤化物（主要是指三苯磷卤化物和亚磷酸三苯酯卤化物），其反应特点是反应活性大，条件温和。由于反应中产生很少的卤化氢，所以不容易引发由卤化氢引起的副反应。33醇、酚和醚的卤取代反应反应机理34PPh3X2Ph3PX2Ph3PX2ROHROP+PhX-HXX-RXPh3P=ORX(PhO)3PHR\'OH(PhO)2P+RX-R\'XOR\'PhOH(PhO)2P=OR(PhO)3P+X-(PhO)3P+X-醇、酚和醚的卤取代反应以DMF或HMPTA作为溶剂进行卤取代反应35OHPh3PI2HMPTAI82%HC2H5OHCH3Ph3PBr2/DMFBrC2H5HCH363%醇、酚和醚的卤取代反应36OHOCH2YOHOH(Ph)3P+-CH3I-DMF/25oCOICH2YOHOH65%OOOOMeHOCH2ClP(Ph)2/X2/咪唑r.t.OOOOMeXCH2X=Br91%X=I98%利用ClP(Ph)2/I2或Br2/咪唑体系对核苷化合物中伯羟基进行选择卤置换。醇、酚和醚的卤取代反应三苯磷和六氯代丙酮（HCA）复合物和Ph3P/CCl4相似，特别适宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇。37CCHDHCOHH3CH*HCA/Ph3P0oC-r.t.10minCCHDHCCH3ClH*99%构型翻转94%醇、酚和醚的卤取代反应三苯磷或亚磷酸酯和N-卤代酰胺组成的复合卤化剂特别适宜对酸不稳定的醇或甾体醇的取代换反应，也可用于缺π体系的羟基取代换反应。38HONBS/Ph3PTHF/r.t.Br95%NOHPh3P/NBAdiox,refluxNBr90%醇、酚和醚的卤取代反应无水KF中的氟可取代分子中的氯、溴原子生成氟化物。例如抗癌药5-氟尿嘧啶中间体氟乙酸乙酯的合成。对于氟原子的交换还可用氟化锑、氟化氢、氟化银等，氟化锑能选择性的取代同一碳原子上的多个卤原子，所以常用于三氟甲基化合物的制备。39ClCH2COOC2H5+KF乙酰胺FCH2COOC2H5CBr3O2NSbF3CF3O2N90%醇、酚和醚的卤取代反应Finkelstein卤素交换反应：碘代物有时可用卤原子交换法来制备，由于碘化钠在丙酮中的溶解度大而生成的氯化钠、溴化钠在丙酮中溶解度很小，从而使反应能向右进行。40ClCH2CH2OH+NaIICH2CH2OH+NaClCH3COCH341采用甲磺酸/碘化钠为反应试剂进行碘置换反应，对于烯丙位、苄位羟基反应速度远远大于其他位置的羟基，从而达到选择性的目的。OHOHCH3SO3H/NaIr.t.15minIOH88%二、酚的卤置换反应由于酚羟基的活性比醇羟基小，因此卤代试剂必须采用五卤化磷或与氧卤化磷，在较剧烈的条件下才能进行反应，对缺π电子体系的杂环上羟基，其卤置换反应相对比较容易。五卤化磷受热易分解成三卤化磷和卤素，所以采用五卤化磷时反应温度不宜过高。42NCH3OHPCl5orPOCl385oC0.5hNCH3Cl89%有机磷卤化物与酚反应较为温和，可置换活性较小的酚羟基，因其试剂的沸点较高，故可在较高温度和不加压条件下进行卤代。43ClOH200oCPh3PBr2ClCl90%三、醚的卤置换反应醚与氢卤酸（HI、HBr）作用下，生成一分子卤代烃和一分子醇，这是最常用切断醚键的反应。44ROR\'+HXRX+R\'OHHXRX+H2O芳烃混醚与氢卤酸反应，生成酚和一分子卤烃。例如雌激素类药物己烷雌酚的制备。45OCH3CHC2H5CHOCH3C2H5HIHOCHC2H5CHOHC2H5+2CH3I氢卤酸中氢碘酸酸性强，容易使醚键断开，但价格较高，所以有时采用氢碘酸和氢溴酸或盐的混合酸来断裂醚键。若在相转移催化剂存在下反应，醚键断裂更容易。46OCH3+HBrH2SO4Br(CH2)CHBrCH3OC8H17-nC16H33P+(C4H9-n)Br-OH+n-C8H1789%48%HBr其他方法也可用来断醚键。例如：47OONaI,BF3,Et2OCH3CNCH2I+OOH95%60-80oCPBr2/DMFNOCH3NBr78%第五节羧酸的卤置换反应一、羧羟基的卤置换反应-酰卤的制备羧酸的羟基与醇羟基的卤取代反应相似，也能用无机磷卤化物和硫卤化物来进行取代反应：48反应机理（以亚硫酰胺作为试剂为例）：五氯化磷的取代能力最强，可以将活性的脂肪酸，芳香酸转化成酰氯，尤其适用与带有吸电子基的芳酸或多元酸反应：49三氯（溴）化磷的活性小于五氯化磷，一般更适用于脂肪酸的取代换反应：氧氯化磷与羧酸的反应能力较弱，主要与活性大的羧酸盐反应方可生成酰氯：亚硫酰氯与羧酸反应，羧酸中的羟基可被氯取代生成酰氯：50将羧酸和氯化亚铜一起加热至检验无SO2和HCl气体放出为止，然后蒸去溶剂或重结晶，此操作可保护羧酸分子中其它羟基，而分子中的双键，烷氧基，羰基，酯基等不受影响。51二元羧酸与亚硫酰氯反应很慢，如改用五氯化磷则反应能顺利进行。其机理如下：52分子中具有对酸敏感的官能团或者在酸介中易发生构型变化的羧酸，不适宜无机酸酰氯作为卤化剂，此时需用中性草酰氯与羧酸或其盐进行卤置换反应。草酰氯易由无水草酸和PCl5反应制得:53若分子中有易变化的不饱和双键、高度张力的桥环等存在的酸要转化为酰氯，一般选用草酰氯可在温和条件下转化不影响双键和分子构型，如：54二、羧酸的脱羧卤置换反应Hunsdriecke反应：羧酸银盐与溴或碘反应时脱去二氧化碳，生成少一个碳原子的卤代烃。该反应为自由基型反应，适合制备2-18碳原子的ω-卤代烃。55可用氧化汞代替银盐，一般用羧酸与过量氧化汞和卤素直接反应即可。56此类反应也可将芳香羧酸转化成卤代芳烃，这也可作为芳烃间接卤化的补充方法：上述反应必须在无水条件下进行，否则影响收率，甚至使反应失败。其机理为：57Kochi改良方法：没有重排等副反应，因而适用于仲、叔氯代烃、β-季碳基取代的氯代烃的制备：Barton改良方法：此反应的立体选择性不高，光学活性羧酸的反应可生成外消旋的碘代烷：58双乙酰氧基碘苯能较好的促使脱羧进行碘置换反应，生成碘代烃。适用于脂肪羧酸和芳香羧酸。芳香丙炔酸可用N-卤代丁二酰亚胺在四丁胺三氟乙酸盐的催化下，进行脱羧卤置换生成卤代烃，该方法条件温和收率高。59其反应机理：60第六节其它官能团化合物的卤素置换反应一、卤化物的卤素交换反应Finkelstein卤素交换反应：指有机卤化物与无机卤化物之间进行的卤原子交换反应ClNO2NO2DMF15minINO2NO261加入Lewis酸可使反应收率明显提高，还可避免一些卤代烃在制备中易发生重排或双键异构化。碘代烃制备：62脂肪链或芳环的三卤甲基转化成三氟甲基：利用离子交换树脂可制备所需卤代烃：63二、磺酸酯的卤置换反应醇羟基直接卤置换可产生副反应，因此先将醇与磺酰氯反应转化为磺酸酯，然后与亲核性卤化剂反应生成卤代烃。磺酰化和卤置换反应均在较温和的条件下进行，比一般的卤素交换反应效果好。常用卤化剂：卤化钠、卤化锂、卤化锑等常用反应溶剂：丙酮、DMF、醇等极性溶剂。6465三、芳香重氮盐化合物的卤置换反应利用芳香重氮化合物的卤置换反应可将卤素原子引入到直接用卤化反应难以引入的芳烃位置上。Sandmeyer反应：在氯化亚铜、溴化亚铜及相应氢卤酸存在下，重氮盐可被卤素原子取代生成卤代芳烃。66Sandmeyer反应公认为自由基型反应，重氮盐首先与亚铜盐生成络合物，然后经电子转移生成芳香自由基，再与卤化铜作用生成卤代芳烃。67[2]为决速步骤。当芳环上连有吸电子基团时，反应速度加快。68Catterman反应：用铜粉催化将重氮基转化为氯或溴原子的反应。被认为是自由基反应机理：69芳香重氮盐的碘置换反应只需将芳香重氮盐和碘化钾或碘素直接加热反应即得碘代芳烃。碘负离子是很强的亲核试剂，不管重氮盐的负离子是Cl-还是HSO4-，碘负离子总是能取代它们。重氮盐与碘化钾反应生成I2，I-和I2生成I3-，I3-才是真正的进攻试剂。70反应中有碘升华现象，也有自由基型反应发生ArNNIAr(N2)IArI+N2主要副反应：生成偶氮苯或联苯类化合物说明反应中存在着自由基71氟代芳烃的制备若采用Sandmeyer反应，由于氟负离子活性很小，且在水中形成很强的氢键，因此不能取代重氮基。可将重氮盐转化为氟硼酸重氮盐，再将其复盐加热分解即得：72氟硼酸重氮盐的热分解有人认为属于SN1反应，生成芳基碳正离子，与亲核试剂BF4-作用，生成氟代芳烃和三氟化硼。：此类反应的收率受两个因素的影响，一是复盐的形成，二是复盐的热分解。73氟硼酸重氮盐的制备方法一般有两种:一是在重氮盐中加入氟硼酸或氟硼酸盐；二是直接在氟硼酸中进行重氮化反应。如：74